近日，肿瘤表观遗传创新团队李中伟教授在Genes & Diseases期刊（医学1区，小类：生化与分子生物学1区； IF：14.6）发表题为《The malignant triangle that targets tumors: An interactive network of copper homeostasis, mitochondrial homeostasis, and epigenetic modification》的综述论文。开云网页版登录入口官网为该论文第一完成单位及第一通讯单位。

论文封面

该综述突破以往将铜代谢、线粒体功能与表观遗传修饰分开研究的局限，首次将三者整合为一个可定义、可测量、可干预的“恶性三角形”网络框架。系统回顾了铜稳态、线粒体稳态与表观遗传修饰之间双向调控的最新研究进展，着重阐述了该网络在乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、结直肠癌与胃癌六大常见癌种中的差异化驱动逻辑，并提出了从“单节点抑制”转向“网络崩溃”的决策型治疗框架及四个可检验的科学假说，为肿瘤基础研究与精准治疗提供了全新视角。

该框架揭示，铜稳态、线粒体功能与表观遗传修饰并非孤立事件，而是构成互为因果、自我强化的恶性闭环：铜离子直接调控线粒体氧化磷酸化与代谢状态；线粒体通过乙酰辅酶A、活性氧等代谢物向细胞核传递信号、重塑染色质；表观遗传修饰则最终“锁定”有利于肿瘤生存的代谢模式并沉默铜死亡通路。针对不同癌种，团队进一步分析了“三角形”的差异化“布线”：乳腺癌以铜内流为优势触发点，肝细胞癌由慢性损伤驱动的铜过载启动级联，黑色素瘤呈现BRAF驱动的“铜成瘾”，KRAS突变型肺癌遵循“先逃避铜死亡、再借铜转移”的双重逻辑，结直肠癌受炎症与肠道菌群代谢物调控，胃癌则由幽门螺杆菌感染点燃炎症—癌变轴。

在此基础上，该综述提出了“三角形”引导的精准治疗框架：先评估肿瘤中占主导的节点状态，再选择相应的联合策略——例如对FDX1被表观遗传沉默的肿瘤，先以DNA甲基转移酶或METTL3抑制剂“预激活”其铜死亡敏感性，再联合铜离子载体（如elesclomol）诱导铜死亡；对糖酵解主导的肿瘤，则可联合PKM2抑制剂重塑代谢。团队还提出“双节点协同崩溃网络”等四个可检验的科学假说，建议以FDX1表达、线粒体铜含量与糖酵解指数等作为生物标志物，推动肿瘤治疗从单药模式向生物标志物驱动的精准临床试验转变，为克服肿瘤耐药提供了可操作的路线图。

原文配图

李中伟团队与东北师范大学联合培养博士研究生周嘉雯、开云网页版登录入口官网基础医学2024级病理生理学硕士研究生袁子阳、青年教师王琪和赵苗为论文共同第一作者，开云网页版登录入口官网李曙教授与李中伟教授、东北师范大学陆军教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、安徽省高校自然科学研究杰出青年项目、开云网页版登录入口官网高层次人才启动基金等项目的支持。（周嘉雯图/文）